Studio di convalida dell’eliminazione del virus: strategia di coerenza per la tripla dichiarazione NMPA/FDA/EMA

Sistema normativo NMPA

Dopo oltre 20 anni di sviluppo, il sistema normativo sulla sicurezza dei virus dell'NMPA ha formato un quadro normativo relativamente completo. I documenti principali includono: i "Metodi tecnici e linee guida di convalida per la rimozione/inattivazione dei virus dagli emoderivati" del 2002 (Sinopharm [2002] No. 160) come il primo documento di orientamento speciale; i "Principi generali per la revisione tecnica della valutazione della sicurezza virale dei prodotti di estrazione di tessuti biologici e dei prodotti di espressione di cellule eucariotiche" del 2005 come quadro di riferimento per la revisione tecnica; le "Linee guida tecniche per la convalida delle piattaforme del processo di eliminazione virale per le sperimentazioni cliniche di prodotti terapeutici a base di proteine ​​ricombinanti (implementazione della sperimentazione)" del 2024 come documento innovativo, che introduce per la prima volta il concetto di convalida della piattaforma; e le Disposizioni Generali 0238 “Controllo di sicurezza dei virus dei prodotti biologici” nell'edizione 2025 della Farmacopea Cinese. Vale la pena notare che l’NMPA ha affermato chiaramente che si allineerà gradualmente all’ICH Q5A (R2) e le linee guida sulla verifica della piattaforma per il 2024 riflettono questa tendenza.

Sistema normativo della FDA

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, che fornisce indicazioni tecniche di livello generale- sulla progettazione, valutazione e caratterizzazione delle procedure di eliminazione virale; e il biennale Viral Clearance Symposium della FDA (l'ultimo nel 2023), che fornisce una piattaforma affinché l'industria possa interagire faccia a faccia-a-con le autorità di regolamentazione. Una caratteristica notevole dell'approccio della FDA alla convalida dell'eliminazione virale è che la documentazione sui punti da considerare e i risultati dei workshop PDA hanno un profondo impatto sulla pratica del settore.

Sistema Regolatorio EMA

Il quadro normativo dell'EMA per la sicurezza virale comprende le Linee guida CPMP/BWP/268/95 per la progettazione di studi di validazione virale (1996), che sono state armonizzate e aggiornate con ich Q5A; le Linee guida EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 per la valutazione della sicurezza virale dei farmaci biotecnologici per le sperimentazioni cliniche, che chiarisce i requisiti relativi ai dati sulla sicurezza virale per le diverse fasi della sperimentazione clinica; e la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) (Capitolo 5.1.7 "Sicurezza virale"). Una caratteristica notevole dell'EMA sono i suoi requisiti dettagliati per il trattamento statistico degli studi di validazione virale, mentre la valutazione statistica del titolo virale e il calcolo dei fattori di riduzione sono discussi specificamente nell'appendice al CPMP/BWP/268/95.

Indicazione della coerenza dei requisiti di selezione dei virus

Tabella 1 Confronto dei requisiti di selezione del virus indicati da tre posti

Come si può vedere dalla Tabella 1, le tre posizioni sono altamente coerenti nei principi fondamentali che indicano la selezione del virus e richiedono tutte una valutazione basata sul rischio-per coprire i virus con caratteristiche fisiche e chimiche diverse come involucri lipidici/non-lipidici, DNA/RNA e grandi/piccoli. Questo elevato grado di coerenza fornisce una solida base per la progettazione di un programma antivirus indicativo unificato che soddisfi i requisiti dei tre luoghi.

Restringere la coerenza dei requisiti di convalida del modello

Tutti e tre i luoghi richiedono che il modello ridotto possa rappresentare le prestazioni di rimozione del virus del processo di produzione ed essere coerente nei parametri chiave del processo. Ciò è elaborato nella sezione 6.2.2 dell'ICH Q5A (R2). Esistono le seguenti sottili differenze nei requisiti specifici delle tre autorità di regolamentazione: FDA ed EMA pongono maggiore enfasi sulla dimostrazione scientifica dell'amplificazione lineare/non lineare del modello ridotto; l'NMPA propone requisiti di valutazione della rappresentazione del prodotto più espliciti per la verifica del modello ridotto nelle linee guida per la verifica della piattaforma; e l'EMA CPMP/BWP/268/95 fornisce metodi di valutazione statistica specifici nell'appendice.

Coerenza dei meccanismi di inattivazione con i requisiti delle condizioni peggiori

Tutti e tre i luoghi richiedono che la ricerca sulla verifica dell'inattivazione includa la ricerca sui meccanismi di inattivazione. Le "Metodi tecnici e linee guida di validazione per la rimozione/inattivazione dei virus dagli emoderivati" dell'NMPA richiedono chiaramente che "le dinamiche dell'inattivazione virale, compreso il tasso di inattivazione virale e la curva di inattivazione, debbano essere studiate". La FDA ha inoltre sottolineato l’importanza delle curve cinetiche di inattivazione nella valutazione dell’efficacia dei processi di inattivazione al Viral Clearance Symposium del 2023. Tutti e tre i luoghi richiedono la verifica nelle condizioni-peggiori, ma l'NMPA elenca i parametri-del caso peggiore in modo più dettagliato nelle linee guida per la verifica della piattaforma.

Coerenza dei metodi di calcolo statistico dell'LRV

Tabella 2 Confronto dei metodi di calcolo statistico LRV in tre luoghi

I tre luoghi sono completamente coerenti nel metodo di calcolo dell'LRV e utilizzano tutti la formula log10 (N0/N). La differenza principale è che l’EMA ha requisiti più rigorosi per la valutazione degli intervalli di confidenza (le Appendici I e II forniscono metodi statistici dettagliati), mentre l’NMPA, pur raccomandando l’uso degli intervalli di confidenza, non li impone

Progettazione di soluzioni unificate basate su ICH Q5A (R2)

Dato che ICH Q5A (R2) è stato adottato dalle autorità di regolamentazione dei tre luoghi, progettare uno schema di verifica unificato basato sui requisiti fondamentali di Q5A (R2) è il modo più efficace per ottenere il coordinamento dei tre luoghi. Ecco alcuni suggerimenti:

Innanzitutto viene utilizzata una combinazione uniforme di virus indicativi. Si consiglia di contenere almeno i seguenti virus: MVM o PPV (virus piccolo con involucro lipidico), PRV o HSV (virus grande con involucro lipidico), X-MuLV (modello retrovirale), BVDV o VSV (virus medio con involucro lipidico) e Reo-3 (virus medio con involucro non lipidico). Questa combinazione è in grado di coprire completamente l'ICH Q5A (R2) e i requisiti della direttiva sui virus delle tre autorità di regolamentazione.

In secondo luogo, utilizzare un modello miniaturizzato unificato. Garantire che il modello ridotto rappresenti un processo di produzione commerciale sui parametri di processo chiave e sia completamente convalidato come richiesto da Q5A (R2). Si consiglia di includere il confronto tra gli attributi di qualità del prodotto, i parametri chiave del processo e la variabilità del processo nella convalida del modello miniaturizzato.

In terzo luogo, adottare un metodo di analisi statistica unificato. Si raccomanda di calcolare l'intervallo di confidenza del 95% per LRV in tutti gli studi di validazione per soddisfare i requisiti obbligatori dell'EMA e le raccomandazioni della NMPA/FDA. Allo stesso tempo, nella valutazione dell’efficacia vengono utilizzati metodi di valutazione globali, anziché basarsi su un’unica soglia.

Strategia di progettazione di documenti modulari

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Modulo supplementare EMA - Include materiali supplementari per l'analisi statistica come richiesto nell'Appendice CPMP/BWP/268/95, istruzioni per la dichiarazione passo passo-per- durante la fase di sperimentazione clinica.

L'idoneità dei tre luoghi verificata dalla piattaforma

Le "Linee guida per la validazione delle piattaforme di processo di eliminazione virale per le sperimentazioni cliniche di prodotti terapeutici a base di proteine ​​ricombinanti (sperimentazione)" pubblicate dall'NMPA nel 2024 rappresentano un'importante pietra miliare nel coordinamento dei tre luoghi. Le linee guida affermano chiaramente che la convalida della piattaforma è applicabile alle richieste di sperimentazione clinica per prodotti proteici ricombinanti terapeutici prodotti utilizzando cellule di mammifero e l'ambito di applicazione comprende tre processi: inattivazione S/D, inattivazione a basso pH e intercettazione e filtrazione del virus. Sebbene la linea guida attualmente si applichi solo alle giurisdizioni NMPA, i suoi requisiti tecnici sono altamente coerenti con ICH Q5A (R2), quindi è possibile prendere in considerazione standard tecnici armonizzati quando si progettano schemi di verifica della piattaforma.

Per i prodotti di terapia genica, sebbene non sia ancora stato incluso nell'ambito di applicazione della verifica della piattaforma, ha valore di riferimento anche il concetto di verifica della piattaforma "sulla base di sufficienti conoscenze pregresse interne, valutazione delle prestazioni di eliminazione del virus di altri prodotti simili". Con la piena adozione dell’ICH Q5A (R2) da parte dell’NMPA, si prevede che l’ambito della convalida della piattaforma sarà ulteriormente ampliato.

Strategie di coping differenziate

Nel perseguire la coerenza, i seguenti requisiti di differenziazione richiedono particolare attenzione:

Requisiti dell'intervallo di confidenza: l'EMA impone un intervallo di confidenza del 95% per LRV, che si raccomanda di includere per impostazione predefinita nel protocollo unificato per evitare la necessità di studi complementari. Sebbene la soglia NMPA di Maggiore o uguale a 4 log riguardi principalmente i prodotti sanguigni, dovrebbe essere progettata per garantire che l'effetto di eliminazione delle fasi chiave del processo non sia inferiore a questo livello.

Studio sui meccanismi di inattivazione: l’NMPA richiede esplicitamente lo studio dei meccanismi di inattivazione virale, inclusi il tasso di inattivazione e la curva di inattivazione. Si consiglia di includere progetti di campionamento multi-punto nella convalida di tutte le fasi di inattivazione per soddisfare i requisiti specifici dell'NMPA. Nel protocollo di test dovrebbero essere considerati anche i requisiti NMPA per la terza generazione di trasmissione cieca.

Comunicazione in avanti

In considerazione della complessità della verifica dell'eliminazione del virus e delle lievi differenze tra le tre normative locali, si consiglia vivamente di comunicare pienamente con le varie agenzie di regolamentazione prima che venga determinato il piano di verifica: la comunicazione con l'NMPA può essere condotta tramite la riunione Pre-IND o i canali di consultazione tecnica generale del CDE, ed è particolarmente consigliabile comunicare con il CDE prima di adottare la verifica della piattaforma. La comunicazione con la FDA può avvenire tramite una riunione Pre-IND o Pre-BLA. La comunicazione con l'EMA può essere effettuata tramite la procedura di consulenza scientifica. Nella comunicazione si suggerisce di concentrarsi sulla razionalità dell’indicazione della selezione del virus, sulla rappresentatività del restringimento della progettazione del modello, sulla base per definire le condizioni peggiori e su considerazioni speciali per prodotti specifici.